Δημοφιλείς Αναρτήσεις

Επιλογή Συντάκτη - 2019

Το ONC201 σκοτώνει τα κύτταρα του καρκίνου του μαστού in vitro με τη στόχευση των μιτοχονδρίων

Anonim

Το TRAIL, ένα μέλος της οικογένειας των συνδετών TNF, προκαλεί απόπτωση εξαρτώμενη από κασπάση μέσω ενεργοποίησης των υποδοχέων του, υποδοχέα θανάτου 4 και DR5.

διαφήμιση


Το ONC201 αναγνωρίστηκε αρχικά ως ένα μικρό μόριο που αναστέλλει τόσο το Akt όσο και το ERK, με αποτέλεσμα την αποφωσφορυλίωση του Foxo3a και συνεπώς προκαλεί τη μεταγραφή TRAIL.

Πρόσφατα, δύο ανεξάρτητες ομάδες, ο Wafik El Deiry στο Fox Chase και ο Michael Andreeff στο MD Anderson, ανέφεραν ότι το ONC201 προκαλεί κυτταρικό θάνατο μέσω μηχανισμών κυτταρικού στρες, ανεξάρτητα από τη μεταγραφή TRAIL. Η ανάλυση προφίλ έκφρασης γονιδίων αποκάλυψε ότι το ONC201 προκαλεί στρες ενδοπλασματικού δικτύου (ER) ή ολοκληρωμένα γονίδια που σχετίζονται με την ανταπόκριση στο στρες, όπως ο ενεργοποιητικός παράγοντας 4 μεταγραφής (ATF4) και η Ο / ΕΒΡ-ομόλογη πρωτεΐνη (CHOP).

Οι ερευνητές της ομάδας του Δρ. Lipkowitz στο Κέντρο Καρκινοπαθών στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου παρατήρησαν ότι το ONC201 σκοτώνει κύτταρα καρκίνου του μαστού μέσω μηχανισμού ανεξάρτητου από τον TRAIL. Η απεικόνιση ζωντανών κυττάρων με χρονική καθυστέρηση αποκάλυψε ότι το ONC201 επάγει μπαλονιού κυτταρικής μεμβράνης που ακολουθείται από ρήξη, διαφορετική από τη μορφολογία των κυττάρων που υποβάλλονται σε απόπτωση. Διαπίστωσαν ότι το ONC201 αναστέλλει τη μιτοχονδριακή αναπνοή και προκαλεί μιτοχονδριακές δομικές βλάβες. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι το ONC201 μειώνει τον αριθμό αντιγράφων μιτοχονδριακού DNA. Είναι σημαντικό ότι τα κύτταρα που εξαρτώνται από τη γλυκόλυση, όπως τα καρκινικά κύτταρα με ανεπάρκεια της φουμαρικής υδραττάσης και οι πολλαπλές καρκινικές κυτταρικές σειρές με μειωμένες ποσότητες μιτοχονδριακού ϋΝΑ, ήταν ανθεκτικές στο ONC201. Η ONC201 προκάλεσε ATF4 και CHOP σε κύτταρα καρκίνου του μαστού και η ανταπόκριση στο στρες εξαρτάται εν μέρει από τα μιτοχονδριακά αποτελέσματα του ONC201.

"Η δουλειά μας αναγνωρίζει ένα νέο μηχανισμό κυτταροτοξικότητας ONC201 που βασίζεται στη διάσπαση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, οδηγώντας στην εξάντληση του ATP και τον κυτταρικό θάνατο σε καρκινικά κύτταρα που εξαρτώνται από τη μιτοχονδριακή αναπνοή. Η μελέτη μας επίσης υποδηλώνει ότι τα καρκινικά κύτταρα που εξαρτώνται από τη γλυκόλυση να είστε ανθεκτικοί στο ONC201 "Dr. Stanley Lipkowitz, Επικεφαλής, Υποκατάστημα κακοηθειών γυναικών, NCI.

διαφήμιση



Ιστορία Πηγή:

Υλικά που παρέχονται από το Rapamycin Press . Σημείωση: Το περιεχόμενο μπορεί να επεξεργαστεί για στυλ και μήκος.


Βιβλιογραφία :

  1. Οι Yoshimi Endo Greer, η Natalie Porat-Shliom, ο Kunio Nagashima, η Christina Stuelten, ο Dan Crooks, ο Vishal N. Koparde, ο Samuel F. Gilbert, ο Celia Islam, ο Ashley Ubaldini, ο Yun Ji, ο Luca Gattinoni, ο Ferri Soheilian, ο Xiantao Wang, ο Markus Hafner, Τζέρετς, Μπάο Τραν, Πάρταβ Τζαϊλβάλα, Μάγκι Κάμ, Μάρτιν Λανγκ, Ντόνα Βόλερ, Γουίλιαμ Γ. Ρεϊνχόλντ, Βίντοχ Ραχαπάκσε, Yves Pommier, Ρομπέρτο ​​Βέιγκερτ, W. Μάρστον Γρανάνχ, Στάνλεϊ Λίκοβιτς. Το ONC201 σκοτώνει τα κύτταρα του καρκίνου του μαστού in vitro με τη στόχευση των μιτοχονδρίων . Oncotarget, 2018; 9 (26) DOI: 10.18632 / oncotarget.24862